Deținătorii de autorizații de punere pe piață a medicamentelor trebuie să evalueze riscul prezenței de impurități nitrozaminice

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România (ANMDMR) le solicită deținătorilor de autorizații de punere pe piață să evalueze riscul prezenței de impurități nitrozaminice în medicamentele de uz uman care conțin substanțe active obținute prin sinteză chimică.

Semnalul de alarmă a fost tras de Agenția Europeană a Medicamentului (EMA).

 

Apel pentru efectuarea de evaluări

 

Astfel, deținătorii de autorizații de punere pe piață  (DAPP) trebuie să-și evalueze procesele de fabricație în vederea depistării riscului de apariție a impurităților nitrozaminice și, în cazul identificării unor astfel de riscuri, să întreprindă acțiuni de reducere a acestora.

În acest scop, DAPP, fabricanții de substanțe active (SA) și cei de produse finite trebuie să coopereze în vederea evaluării proceselor de fabricație a SA și produselor finite în ceea ce privește modalitățile de prevenire a formării de nitrozamine, precum și a contaminării sau contaminării încrucișate cu astfel de impurități, pornind de la cunoștințele deținute referitor la procesele de fabricație, precum și la sursele potențiale de impurități nitrozaminice descrise mai sus.

ANMDMR amintește DAPP pentru medicamentele care conțin sartani cu un inel tetrazolic, care au făcut obiectul recentei reevaluări despre obligația de aplicare a recomandărilor din reevaluare în termenele prevăzute în deciziile corespunzătoare ale Comisiei Europene.

În ceea ce privește medicamentele care conțin alte substanțe active decât sartanii cu inel tetrazolic, trebuie luate următoarele măsuri:

  • Etapa 1: Evaluarea riscului: DAPP trebuie să evalueze riscurile pentru medicamentele care conțin SA obținute prin sintetiză chimică. În cazul în care rezultatul evaluării indică un risc de prezență a nitrozaminelor, DAPP trebui să treacă la Etapa a 2-a
  • Etapa a 2-a: Analiza de confirmare: În cazul identificării, în urma evaluării riscului, a unui risc de prezență a nitrozaminelor, trebuie efectuată o analiză de confirmare, cu utilizarea corespunzătoare a unor metode validate și sensibile. Produsele identificate cu grad ridicat de prioritate trebuie analizate cât mai curând posibil. Analiza de confirmare a tuturor medicamentelor identificate cu risc de prezență a nitrozaminelor și depunerea solicitării privind modificările cerute ale autorizațiilor de fabricație trebuie finalizate în termen de maximum 3 ani de la publicarea prezentei notificări sau mai devreme, în situații bine justificate. DAPP trebuie să informeze imediat autoritățile competente, dacă testele confirmă prezența unei impurități nitrozaminice, indiferent de cantitatea detectată.
  • Etapa a 3-a: Variația la termenii autorizației de punere pe piață: DAPP trebuie să solicite în timp util aprobarea unei variații la termenii autorizației de punere pe piață, prin care să se opereze toate modificările necesare, precum modificarea procesului de fabricație.

 

 

Potențiale surse de apariție a impurităților nitrozaminice

 

În cadrul reevaluării sartanilor conform prevederilor Art. 31 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, s-au identificat o serie de cauze principale pentru formarea și contaminarea cu nitrozamină.

  • În anumite condiții de prelucrare și în prezența anumitor tipuri de materii prime, materiale de pornire și materiale intermediare, în timpul procesului de fabricație a SA se pot forma impurități nitrozaminice, care pot să nu fie complet eliminate în etapele ulterioare ale procesului de fabricație a SA.
  • O posibilă cauză de formare a nitrozaminei este utilizarea nitritului de sodiu (NaNO2) sau a altor nitriți, în prezența aminelor secundare sau terțiare.

Aminele secundare pot fi prezente în reactivi și solvenți, sub formă de impurități sau produși de descompunere. De asemenea, acestea pot fi conținute de reactivi, solvenți, substanțe active, produși de descompunere a acestora și structuri precursoare.

De exemplu, solvenții amidici se pot descompune în amine secundare, care constituie surse cunoscute de formare a nitrozaminelor (precum N,N-dimetilformamida [DMF], N-metilpirolidona [NMP] sau N,N-dimetilacetamida [DMA]).

Aminele terțiare conțin baze comune cu capacitate deja observată de formare a nitrozaminei (adică trietilamină, diizopropiletilamină [baza lui Hunig = DIPEA]).

Cu toate acestea, în procesele de fabricație se folosesc uneori alte baze, mai puțin obișnuite, ca, de exemplu N-metilmorfolina (NMM), tributilamina (TBA) și multe altele, care ar duce la formarea de diferite nitrozamine.

Totodată, aminele terțiare sunt grupuri funcționale comune conținute de multe substanțe active și precursori ai acestora.

Aminele secundare și terțiare pot fi prezente și sub formă de impurități în sărurile cuaternare de amoniu sau produșii de degradare ai acestora precum bromura de tetrabutilamoniu (TBAB) sau chiar în amine primare precum monoetilamina.

”Această listă de surse potențiale de nitrozamine în substanțele active nu este exhaustivă, putând exista mulți alți reactivi aminici, catalizatori sau solvenți 4/7 utilizați pentru medierea unei serii de transformări de sinteză”, atrage atenția ANMDMR.

Din punctul de vedere al riscului potențial de formare a nitrozaminei, trebuie avuți în vedere și alți reactivi cu funcționalitate aminică. În majoritatea cazurilor confirmate de contaminare a substanțelor active cu nitrozamină de până acum, sursa de nitriți și amine au fost utilizate în cadrul aceleiași etape de fabricație.

Cu toate acestea, s-au identificat și alte cazuri, în care, în ciuda efectuării de operații extinse de purificare, nitritul de sodiu utilizat ca reactiv într-o etapă a fost transferat către etapele ulterioare, acesta reacționând cu o amină și generând astfel o impuritate nitrozaminică. Transferul nitritului de sodiu de la o etapă de fabricație la alta neputând fi în totalitate exclus, trebuie considerat că toate procesele în care se utilizează nitritul de sodiu (sau alte surse de nitriți) prezintă risc de producere a impurităților nitrozaminice, dacă aminele sunt prezente în orice etapă de sinteză.

Apariția de nitrozamine în SA poate fi cauzată și de utilizarea în procesul de fabricație a unor materii prime contaminate. Solvenții, reactivii și catalizatorii reciclați pot prezenta risc de formare a nitrozaminelor din cauza prezenței de amine în fluxurile de deșeuri trimise spre recuperare și tratarea ulterioară a acestor materiale cu acid azotos în vederea distrugerii reziduurilor de azidă, fără control adecvat al formării de nitrozamine sau purificare adecvată.

 

Materiale reciclate la care s-a observat contaminare cu nitrozamine

 

Printre materialele reciclate la care s-a observat contaminare cu nitrozamine se pot enumera ortoxilena și clorura de tributilină (utilizate ca sursă de tributiltinazidă).

Totodată, s-a sugerat posibilitatea ca și N,N dimetilformamida (DMF) să fie contaminată în acest fel. În funcție de modul de recuperare și de purificare ulterioară (ca, de exemplu, spălare în apă sau distilare), dacă au puncte de fierbere sau proprietăți de solubilitate similare cu materialele recuperate, nitrozaminele pot fi și ele antrenate.

O altă sursă de formare a nitrozaminelor o pot constitui materiile prime/materialele de pornire contaminate, inclusiv cele intermediare 5/7 provenite de la furnizori care utilizează metode de prelucrare sau materii prime care generează formarea de nitrozamine. De exemplu, nitriții sunt impurități cunoscute găsite în materiile prime, inclusiv în reactivi, solvenți și excipienți folosiți în realizarea produselor finite.

Lasă un răspuns

*

Acest sit folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.