Pacienții cu afecțiuni oculare ar putea beneficia de o nouă metodă de administrare a medicamentelor printr-un patch ocular cu microace. Metoda aduce mari beneficii pacienților, medicația pentru afecțiuni oculare fiind cea mai eficientă dacă este administrată local. Administrarea cu ajutorul picăturilor oculare este de multe ori ineficientă (lăcrimarea îndepărtând substanța aplicată), iar injecțiile intraoculare sunt greu suportate de pacienți, prin disconfortul major pe care îl provoacă, dar și prin riscurile de infectare sau de leziuni oculare.
Patch-ul ocular creat de Peng Chen și colegii săi livrează medicamentul într-o manieră controlată prin microace care se dizolvă în timp, eliberând substanța în interiorul globului ocular. Deocamdată metoda a fost testată pe murine de laborator, dar în viitor ar putea fi folosită cu succes și în cazul oamenilor. Cercetarea a fost publicată în revista Nature Communications.
Neovascularizație redusă cu 90%
Microacele străbat suprafața oculară și funcționează pe post de microrezervoare pentru livrarea controlată a medicamentului. Microrezervoarele sunt delimitate de un strat dublu, oferind posibilitatea de eliberare bifazică a medicamentului, pentru creșterea eficacității. Folosind patch-ul ocular în cazul murinelor cu neovascularizație corneană, echipa de cercetători din Singapore a observat că livrarea pe această cale a unei cantități de doar 1 µg de anticorpi monoclonali CD101 a redus aria de neovascularizație cu 90%. Efectul este incomparabil mai mare decât al administrării topice, caz în care erau necesare minimum 10 µg de anticorpi. Eliberarea de anticorpi CD101 după cea a diclofenacului a avut un efect mai mare, cele două substanțe având efecte sinergice. Minima invazivitate a metodei asigură o bună complianță și conferă posibilitatea aplicării la domiciliu a plasturilor.
Livrarea substanțelor la nivel ocular este în prezent o provocare farmacologică. Picăturile oculare sunt rapid îndepărtate de secrețiile lacrimale de după administrare, iar livrarea medicamentelor pe cale sistemică nu atinge concentrațiile minime necesare pentru efectul substanțelor, fiind necesare doze foarte mari. În cazul aplicării topice, sunt necesare doze repetate foarte mari, din cauza biodisponibilității scăzute și clearance-ului crescut, sub 5% din substanțe fiind absorbite intraocular pe această cale.
De ce nu sunt eficiente administrarea topică sau sistemică
Din cauza administrării repetate în cantități mari, chiar dacă administrarea este topică, pot apărea efecte adverse sistemice, cum este hiperglicemia în cazul aplicării picăturilor cu corticosteroizi. Pe de altă partea, injectarea substanțelor intraocular este însoțită de durere și comportă un risc major de infecție și hemoragie. În plus, efectul de washout întâlnit în cazul administrării topice apare și în cazul injectării, din cauza fluxului retrograd al substanțelor injectate. Ambele metode au o durată de acțiune foarte scurtă și nu sunt optime pentru folosirea în cazul bolilor oculare cronice. Nici livrarea substanțelor cu ajutorul lentilelor de contact cu hidrogel sau injectarea depozitelor de substanțe nu s-au dovedit eficiente.
Patch-urile oculare cu microace au fost proiectate după exemplul plasturilor transdermici folosite pentru analgezie, vaccinare și chiar tratamente antidiabetice. Microacele din componența plasturilor polimerici străbat straturile epitelial și stromal ale corneei, oferind în același timp minim-invazivitate și posibilitatea pacientului de a aplica singur substratul. Eliberarea substanței este bifazică, datorită stratului dublu al acelor. Pentru monitorizarea efectului aplicării plasturelui, s-a folosit un alt plasture fără microace care a colectat fluidul ocular pentru analiza efectelor, prin detectarea biomarkerilor.
Din ce este făcut patch-ul ocular?
Patch-ul cu microace este fabricat din acid hialuronic și acid hialuronic metacrilat, acoperit de un strat dublu de microace (fig. 1), folosind un proces de fabricare micromolecular (fig. 2).
Microacele au un strat interior format din acid hialuronic (care se dizolvă ușor) și un strat exterior format din acid hialuronic metacrilat, care se dizolvă mai greu și permite străpungerea corneei. Patch-ul poate fi aplicat prin presarea scurtă cu ajutorul degetului pe suprafața corneei, iar senzația de după aplicare este asemănătoare cu cea a purtării lentilelor de contact. Nici manevra de plasare a patch-ului nu necesită mai multă îndemânare decât cea de aplicare a lentilelor de contact, putând fi aplicată chiar de pacient.
Cinetica eliberării substanței este bifazică și pot fi eliberate secvențial mai multe substanțe cu acțiune sinergică. Metoda livrează intraocular cantitatea minimă optimă pentru un efect maxim al substanței, cantitatea de 1 µg de anticorpi monoclonali fiind suficientă pentru a reduce neovascularizația cu 90% la modelele murine. La om, prin livrarea cu ajutorul patch-ului ocular, ar fi necesară o cantitate de 20 µg de substanță activă de anticorpi. În comparație, doar 0,1% din anticorpul monoclonal anti-VEGF a ajuns în umoarea apoasă, în urma administrării topice iar aplicarea topică a altui anticorp anti-VEGF – axitinib – în cantitate de 10 µg nu a avut efecte asupra corneei. În studiile efectuate până acum, s-a arătat că în cazul administrării topice a ranibizumabului (0,2 mg de patru ori pe zi, timp de trei săptămâni) sau bevacizumabului (0,1 mg de cinci ori pe zi timp de trei luni), neovascularizația poate fi redusă în proporție de doar 41–48%.
Multe variante de utilizare în cazul modelelor umane
În cazul atașării la globul ocular uman, microacele patch-ului ar trebui să fie mai mari (corneea umană fiind mai groasă decât a modelelor murine folosite în acest experiment) și pentru acoperirea acelor pot fi folosite trei straturi de acid hialuronic metacrilat (fig. 3).
Eliberarea prelungită în cinci-șapte zile este posibilă prin înconjurarea moleculelor de acid hialuronic metacrilat sau acid hialuronic simplu. Creșterea intervalului de eliberare poate fi realizată prin înconjurarea atât cu acid hialuronic, cât și cu acid hialuronic metacrilat a anticorpilor monoclonali. Și alți polimeri pot fi folosiți în afară de acidul hialuronic, de exemplu acidul polilactocoglicolic (PLGA). Pot fi folosite mai multe tipuri de molecule de PLGA, modulând astfel proprietățile mecanice ale microacelor și timpul de eliberare a moleculelor.
În afară de anticorpii monoclonali, pot fi administrate mai multe substanțe intraocular cu ajutorul patch-ului. Printre acestea se numără beta-blocantele sau analogii de prostaglandine folosiți în tratamentul glaucomului, corticosteroizii pentru uveite, antimicoticele pentru keratite fungice. Și riboflavina, folosită în keratoconus, poate fi administrată cu ajutorul patch-ului ocular, îndepărtând nevoia debridării și leziunile permanente ale globului ocular postchirurgical.
