Singura intervenție farmacologică pentru accidentul vascular cerebral (AVC) ischemic în faza acută, pentru care există dovezi clare ale eficacității, rămâne tromboliza. Aceasta poate fi realizată însă doar în primele patru ore și jumătate de la producerea stroke-ului (cu rezultatele cele mai bune în primele trei ore).
Rezultatele unui studiu publicat astăzi în New England Journal of Medicine ar putea permite extinderea ferestrei terapeutice dincolo de cele patru ore și jumătate, în anumite situații.
Scurt istoric
A trecut aproape un sfert de secol de când tromboliza intravenoasă pentru AVC ischemic acut a fost autorizată în Statele Unite (1995), fără ca vreo altă terapie farmacologică să ofere vreun beneficiu pentru pacienți. Tromboliza a fost adoptată rapid în România, de acad. Constantin Popa, încă din 1998, restul Europei urmând abia în 2003.
Principala limitare a metodei este dată de fereastra terapeutică, adică de perioada de timp de după producerea accidentului vascular cerebral în care beneficiile terapeutice sunt mai mari decât riscurile. Studiile anterioare au demonstrat că aceasta ar trebui să fie, în mod optim, de maximum trei ore, dar că poate fi extinsă până la patru ore și jumătate.
Ulterior, odată cu apariția trombectomiei endovasculare, o metodă mecanică de îndepărtare a trombilor formați în interiorul arterei, au fost realizate și încercări de extindere a ferestrei terapeutice. Studiul DAWN, ale cărui rezultate au fost publicate în noiembrie 2017, a demonstrat că trombectomia endovasculară poate fi realizată în primele 24 de ore de la producerea AVC ischemic, în anumite situații, cu beneficii care depășesc riscurile intervenției. Principalul investigator din studiul DAWN a fost profesorul Tudor Jovin, medic american de origine română, în prezent la University of Pittsburgh Medical Center. Ca o paranteză, Tudor Jovin a venit în repetate rânduri în România, la congresele de stroke organizate de acad. Constantin Popa, încercând să încurajeze realizarea și în România a acestor proceduri endovasculare salvatoare de viață.
Fereastra terapeutică
Fereastra terapeutică pentru tromboliză a fost întotdeauna una strictă. „Time is brain” exprimă, de fapt, vulnerabilitatea neuronilor la ischemie. Din această cauză, numărul pacienților care pot beneficia de procedură este unul mic. În SUA, de exemplu, în 2013, doar 6,5% din pacienții cu AVC ischemic acut au beneficiat de tromboliză. Pentru a crește numărul pacienților care pot beneficia de tromboliză, în SUA, deja de două decenii, a fost dezvoltat un sistem de telestroke, prin care pacienții ajunși în spitale mai mici, fără unități de stroke, pot beneficia de serviciile oferite de specialiștii dintr-un centru expert, prin intermediul unui sistem de telemedicină.
De la beneficiile trombolizei sunt excluși din start pacienții la care momentul producerii accidentului vascular cerebral ischemic nu poate fi precizat. Este vorba cu precădere de cazurile în care AVC se produce în timpul somnului, iar pacientul sau aparținătorii acestuia realizează evenimentul ischemic, fără a putea însă să precizeze momentul debutului.
Un pas înainte, în acest sens, a fost realizat odată cu publicarea rezultatelor studiului WAKE-UP, în urmă cu un an. Atunci, s-a demonstrat că și pacienții cu AVC ischemic acut cu debut neprecizat pot beneficia, în anumite condiții, de tromboliza intravenoasă. Este posibil, însă, ca rezultatele pozitive observate de studiul WAKE-UP să fie explicate și prin încadrarea, de fapt, în fereastra terapeutică a pacienților care au beneficiat de intervenție.
Penumbră și mismatch
Fără a intra în foarte multe detalii privind patogeneza leziunii ischemice cerebrale, trebuie spus că accidentul vascular cerebral ischemic acut este o leziune evolutivă. Obstrucția arterială inițială duce la apariția unui nucleu cu infarct, în care celulele sunt distruse; a unei zone în care debitul sanguin este ușor redus, dar în care neuronii își păstrează integritatea, iar perfuzia normală sau ușor redusă nu se transformă în infarct decât în cazul repetării sau creșterii în severitate a ischemiei deja produse; în fine, a unei zone de „penumbră”, în care se păstrează integritatea neuronală, dar hipoperfuzia duce la afectarea funcțională (care progresează către infarct în absența unei intervenții).
Odată cu progresul tehnicilor imagistice, conceptul de „penumbră” a fost înlocuit cu cel de „mismatch”, o nepotrivire între integritatea tisulară (măsurată prin rezonanță magnetică DWI) și perfuzia cerebrală (PWI). Zona de „mismatch” poate fi determinată și prin tomografia computerizată (CT) de perfuzie, o investigație mai puțin sensibilă decât imagistica prin rezonanță magnetică (IRM), dar mult mai accesibilă.
Tromboliza cu alteplază dincolo de fereastra terapeutică
Studiul clinic EXTEND, ale cărui rezultate au fost publicate astăzi în NEJM, și-a propus să cerceteze dacă fereastra terapeutică pentru realizarea trombolizei poate fi extinsă până la nouă ore, ghidată fiind de imagistica de perfuzie.
E vorba, de fapt, de două studii clinice înregistrate sub același nume, EXTEND și EXTEND international. Împreună, acestea au înrolat 225 de pacienți (dintr-un total prevăzut inițial la 310) și au fost întrerupte după publicarea rezultatelor din studiul WAKE-UP.
Studiul EXTEND a fost multicentric, randomizat, placebo-controlat și a inclus pacienți cu accident vascular cerebral ischemic la care imagistica de perfuzie interpretată automat de un software a identificat regiuni cerebrale hipoperfuzate, dar care puteau fi salvate. Pacienții au fost distribuiți randomizat în două grupuri în care s-a administrat fie alteplază (activator al plasminogenului tisular, rTPA) intravenos, fie placebo. Intervenția terapeutică s-a realizat dincolo de fereastra terapeutică de patru ore și jumătate dar înainte de nouă ore de la producerea accidentului vascular cerebral sau după trezirea din somn cu AVC (dacă nu au trecut mai mult de nouă ore de la punctul de jumătate al perioadei de somn).
Obiectivul principal urmărit a fost obținerea unui scor de 0 sau 1 pe scara Rankin modificată la 90 de zile.
Rezultatele studiului EXTEND
Din cei 225 de pacienți, 113 au fost incluși în grupul tratat cu alteplază, iar 112 în grupul placebo. Obiectivul principal a fost atins la 40 de pacienți (35,4%) din grupul tratat cu alteplază și la 33 de pacienți (29,5%) din grupul tratat cu placebo. Statistic, riscul relativ (beneficiul) a fost de 44% în favoarea tratamentului cu alteplază (95% CI 1,01–2,06, p 0,04). Procedura nu a fost lipsită de riscuri: s-au înregistrat hemoragii intracerebrale simptomatice la șapte pacienți (6,22%) din grupul cu alteplază față de doar unul (0,9%) din grupul placebo.
Concluzia studiului este că tratamentul intravenos cu alteplază, la pacienții cu AVC ischemic la care există țesut cerebral hipoperfuzat ce poate fi salvat, dincolo de patru ore și jumătate dar înainte de nouă ore de la debut sau cu AVC la trezire, a dus la creșterea proporției pacienților cu deficit neurologic minor sau absent, în comparație cu placebo. Totodată, au fost mai multe cazuri de hemoragie intracerebrală simptomatică la pacienții tratați cu alteplază.
Educația populației și unitățile de stroke rămân esențiale
Ce demonstrează studiul EXTEND, alături de dovezile aduse deja de studiile DAWN și WAKE-UP, este că fereastra terapeutică atât de rigidă stabilită de toate ghidurile de practică ar putea să nu mai fie atât de îngustă.
În cazul administrării intravenoase de alteplază, ar trebui ca criteriul principal să fie mai degrabă imagistic, și nu de timp, în a aprecia posibilul beneficiu al tratamentului. Selecția pacienților ar trebui să fie ghidată de volumul relativ mic al zonei infarctate, cu zone mari de penumbră.
Este nevoie acum de studii care să compare tromboliza intravenoasă cu trombectomia endovasculară, odată ce ambele proceduri au demonstrat că pot fi eficiente dincolo de fereastra terapeutică inițială de patru ore și jumătate, după cum argumentează un editorial publicat în același număr al NEJM. Totodată, este nevoie ca și alte trombolitice (precum tenecteplaza) să dovedească beneficii similare alteplazei, în situații clinice similare.
Indiferent însă de limitările studiului, este clar că terapia accidentului vascular cerebral ischemic acut trebuie regândită și dincolo de primele patru ore și jumătate. Soluția va veni, cel mai probabil, prin crearea și specializarea unităților de stroke, care trebuie să poată oferi tratamente avansate precum tromboliza sau trombectomia și care să fie accesibile cât mai rapid cât mai multor pacienți.
În România, programul național AP-AVC acut este un prim pas în această direcție (chiar dacă, deocamdată, e mai mult pe hârtie decât în realitate), dar nu trebuie uitat nici elementul poate cel mai important: educarea populației pentru a recunoaște cât mai repede semnele unui accident vascular cerebral. Orice întârziere poate duce la un prognostic negativ pentru pacienți și la creșterea costurilor îngrijirilor medicale și îngrijirilor ulterioare ale pacienților, cu toată posibila extindere a ferestrei terapeutice actuale.
